IL GENE RPE65 E LA TERAPIA LUXTURNA

Com’è noto, la Retinite Pigmentosa (RP) è una patologia rara oculare ereditaria, caratterizzata dal punto di vista clinico, da una perdita graduale della visione notturna e del campo visivo periferico in entrambi gli occhi, con un restringimento che può arrivare fino all’ipovisione o, nei casi più gravi, alla cecità. Allo stato attuale, purtroppo, non esiste una cura efficace, nonostante siano tanti i team di ricerca, nel mondo, impegnati in tal senso. Da qualche tempo, all’orizzonte sembra intravedersi uno spiraglio per chi è affetto da RP, ma anche da altre forme di distrofia retinica ereditaria (come ad esempio l’amaurosi congenita di Leber), nei casi in cui siano dovute ad una mutazione in entrambe le copie del gene RPE65, che abbiano però un adeguato numero di cellule retiniche ancora attive. Parliamo della terapia genica basata sul prodotto Luxturna, della Spark Therapeutics, che ha ottenuto l’autorizzazione alla vendita da parte dell’FDA (Food and Drug Administrator), negli Stati Uniti, da poco più di un anno, ma la cui licenza di sviluppo e vendita nei mercati esterni agli USA, è stata successivamente acquistata dalla Novartis. La stessa Novartis, a novembre 2018, ha annunciato l’approvazione di tale terapia genica da parte dell’Unione Europea, valida in tutti i 28 Stati Membri della UE, oltre a Islanda, Liechtenstein e Norvegia.
Senza voler entrare in dettagli estremamente tecnici, l’idea alla base è quella di iniettare attraverso il prodotto, somministrandolo una sola volta per occhio direttamente nello spazio sotto retinico, una copia funzionante del gene RPE65, in modo da sostituire, direttamente nel tessuto interessato, ovvero la retina, quella mutata che causa i sintomi della patologia. Com’è mia abitudine, l’intento di questo articolo è quello di informare su benefici e rischi, allo stato attuale, noti attraverso lo studio clinico di fase I, il relativo approfondimento e il primo trial di fase III, che hanno portato all’approvazione del protocollo, lasciando al lettore eventuali conclusioni, sulla base di quanto detto.
Partiamo da un dato non da sottovalutare, sebbene non clinico: il prodotto, purtroppo, si è distinto fino ad ora più che per i benefici attesi, per essere quello dal costo più alto, ad oggi commercializzato in tutto il mondo. Parliamo di 850.000 dollari (circa 750.000 euro). Come avviene la somministrazione, dunque? È necessario un intervento piuttosto invasivo, compiuto prima su di un occhio e, a distanza non inferiore a 6 giorni, sull’altro. Dopo l’asportazione dell’umor vitreo, la sostanza gelatinosa trasparente ed incolore che riempie la quasi totalità della massa dell’occhio, nello spazio tra il cristallino e la retina, la soluzione concentrata sterile Luxturna viene iniettata attraverso una iniezione sottoretinica. Appare ovvio che parliamo di un intervento chirurgico vero e proprio, da effettuare in sala operatoria in condizioni asettiche, con anestesia adeguata, ad opera di un chirurgo della retina esperto in chirurgia maculare. Nel post-operatorio, la testa del paziente va mantenuta a faccia in giù e tale postura va tenuta almeno per 24 ore.
Ma quali sono stati, ad oggi, gli effetti indesiderati riscontrati nel campione di pazienti ai quali il prodotto è stato somministrato durante le fasi che hanno portato all’approvazione? Con una incidenza del 7%, sono stati riscontrati dei depositi sottoretinici, risolti poi entro i 6 giorni successivi alla somministrazione, senza ulteriori conseguenze. Il 2% dei pazienti, poi, ha riportato un aumento grave della pressione intraoculare, un ulteriore 2% ha riportato un grave disturbo retinico, ovvero la perdita di funzionalità della fovea, correlato alla procedura di somministrazione chirurgica, mentre un altro 2% ha riportato un grave distacco della retina, anche questo connesso alla procedura di somministrazione. Le reazioni più comuni, poi, con un’incidenza maggiore del 5%, sempre correlate alla procedura chirurgica, sono state iperemia congiuntivale, ovvero arrossamento dell’occhio, cataratta, lacerazione retinica, dellen (ovvero la comparsa di piccole escavazioni a forma di disco, presenti nella zona periferica della cornea), forame maculare, corrugamento sulla superficie della macula, infiammazione, irritazione e dolore oculare.
Ma veniamo ai benefici riscontrati. Al fine di misurare i miglioramenti prodotti dal trial, si è fatto uso (a distanza di un anno dalla somministrazione) di un test chiamato MLMT (multi-luminance mobility testing), ovvero test di mobilità a multi-luminanza, progettato per misurare la capacità di un soggetto nel compiere un percorso con precisione, ad una andatura ragionevole, a diversi livelli di illuminazione dell’ambiente circostante. Le ragioni di tale scelta sono ovvie, in quanto tale abilità motoria è strettamente connessa all’acuità visiva del soggetto, al campo visivo ed alla capacità di vedere in condizioni di scarsa luminosità (visione crepuscolare). Tutte funzionalità che sono, come è noto, fortemente influenzate dallo stato di avanzamento della patologia. Nello studio condotto in fase III, il test MLMT ha utilizzato sette livelli di illuminazione che andavano da 400 lux (corrispondente, ad esempio, ad un ufficio ben illuminato) fino ad 1 lux (corrispondente grosso modo ad una notte estiva, fuori città, senza luna). Come avviene di solito in questi casi, i dati valutati nel gruppo di soggetti ai quali è stato somministrato il prodotto, sono stati confrontati con i dati relativi ad un gruppo di soggetti di controllo (ovvero sottoposti ai medesimi test, senza che abbiano ricevuto alcuna terapia), affetti dalla patologia. Senza voler entrare in dati numerici e riportare tabelle, ad un anno dalla somministrazione si è riscontrato un miglioramento dell’acuità visiva nel 55% degli occhi trattati per primi e nel 20% degli occhi trattati per secondi. Il tutto, ovviamente, rapportato ai valori riscontrati nel gruppo di controllo che, invece, non ha mostrato alcun cambiamento tra prima e dopo.
Come detto, l’analisi relativa a rischi e benefici, va lasciata al lettore. È naturale che qualsiasi evoluzione clinica, specie nello stato iniziale, si porta sempre dei rischi. Basti pensare, ad esempio, che i primi pazienti ai quali sono stati effettuati i primi trapianti di organi quali cuore o fegato, sono morti da lì a pochi giorni, mentre oggi la prospettiva di vita dopo tali interventi è cresciuta notevolmente. Mi sento, comunque, di evidenziare che, come sempre il gioco debba valere la candela, pertanto soggetti che conservano ancora un buon visus residuo, in virtù della malattia, sebbene già compromesso rispetto ad un soggetto sano, potrebbero andare incontro ad un elevato rischio di peggioramento a seguito dell’invasività prevista dalla procedura di somministrazione. Purtroppo, nulla o poco si sa, ancora, su controindicazioni e benefici riscontrati nei pazienti ai quali il prodotto è stato somministrato dopo l’approvazione. A tutti i team clinici coinvolti, viene raccomandato di segnalare ogni caso, con estrema precisione e rapidità, in quanto tutto questo è di fondamentale importanza nelle successive valutazioni rischi/benefici. Naturalmente, come nello spirito del nostro Magazine, vi terremo costantemente informati sulle evoluzioni di tale prodotto.